Клинико-фармакологическая характеристика противотуберкулезных препаратов

Антибактериальная активность изониазида зависит также от массивности и плотности популяции МБТ - чем большая доза микобактерий попадает в организм и чем большая плотность популяции образуется в очаге поражения, тем большая доза и более высокая концентрация изониазида требуется для достижения бактерицидного эффекта (Бондарев, 1972; Yomans, 1956).

Наконец большое значение для достижения терапевтического эффекта имеет соотношение времени экспозиции и концентрации препарата. В опытах invitro было установлено, что при концентрации изониазида 8мкг/мл полное подавление размножения МБТ достигается после одночасовой экспозиции, а для достижения бактерицидного эффекта требуется экспозиция в 2 - 3 часа. Однако при уменьшении концентрации препарата до 2 мкг/лм для достижения соответствующего эффекта требуется экспозиция от 4 до 5 суток (Armnstrong, 1960).

Суммарная частота ЛУ к изониазиду в клинических изолятах МБТ - 88,1%, с порогом устойчивости к 1мкг/мл - 41,0%, к 5 - 10 мкг/мл - 25,4% и к 25 мкг/мл - 14,9% (Репин,2007).

Пик концентрации изониазида в крови после приема тест-дозы: 10 мг/кг peros - 1 - 5 мкг/мл. Внутривенное введение той же дозы обеспечивает пик концентрации от 8 до 10 мкг/мл с поддержанием эффективных концентраций в течение 3 - 4 ч. Время полувыведения изониазида - 4 ч. у слабых инактиваторови меньше - у сильных (Репин,2007).

Рифамицины(Rifamycine)Антибиотики группы рифамицина обладают широким спектром действия, включающим МБТ.

Механизм действия рифамицинов на МБТ основан наинактивации бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы путем образования стабильного комплекса молекулы антибиотика с ферментом бактериальной клетки, благодаря чему нарушается транскрипции ДНК. Результатом ингибирования РНК- полимеразы является нарушение синтеза нуклеиновых кислот и белков и гибель бактериальной клетки. Аналогичного процесса ингибирования полимеразы и синтеза РНК в животных клетках не происходит ввиду отсутствия способности фермента эукариотических клеток к образованию стабильного комплекса с молекулами антибиотика.

Механизм возникновения лекарственной устойчивости МБТ к рифамицинам функционирует в результате спонтанных мутаций. В популяции микобактерий с критической численностью образуются бактерии с измененной РНК-полимеразой, теряющей способность к формированию стойкого комплекса с молекулами антибиотика, блокирующего действие фермента. Таким образом осуществляется механизм устойчивости, связанный с изменением мишени для действия антибиотика. Далее вступает в действие механизм селекции мутантных бактерий с измененной «нечувствительной» РНК- полимеразой в условиях неадекватной химиотерапии, как правило, и являющейся основной причиной развития ЛУ штаммов МБТ с высоким порогом устойчивости.

Рифампицин (Rifampycin) - полусинтетический дериват рифамицина-В. Препарат хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и равномерно распределяется в тканях и жидкостях организма. Благодаря хорошему проникновению через тканевые барьеры, рифампицин проникает в фагоциты и убивает внутриклеточно расположенные микобактерии. МПК рифампицина для чувствительных микобактерий составляет 1мкг/мл. В зависимости от локализации генной мутации возникает различный уровень ЛУ МБТ - отнизкой, с МПК 1 - 2 мкг/мл, до средней устойчивости с МПК 16 - 20 мкг/мл и высокой устойчивостью до 50 мкг/мл и более. Время полувыведения из крови составляет от 1 до 3 ч (Репин,2007).